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青蒿素(Artemisinin)

选择字号: 超大 标准 发布时间:2015-10-06 10:37 | 作者:编辑

  青蒿素是从植物黄花蒿茎叶中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物。其对鼠疟原虫红内期超微结构的影响,主要是疟原虫膜系结构的改变,该药首先作用于食物泡膜、表膜、线粒体,内质网,此外对核内染色质也有一定的影响。提示青蒿素的作用方式主要是干扰表膜-线粒体的功能。可能是青蒿素作用于食物泡膜,从而阻断了营养摄取的最早阶段,使疟原虫较快出现氨基酸饥饿,迅速形成自噬泡,并不断排出虫体外,使疟原虫损失大量胞浆而死亡。体外培养的恶性疟原虫对氚标记的异亮氨酸的摄入情况也显示其起始作用方式可能是抑制原虫蛋白合成。
  青蒿素是从青蒿茎叶中提取出来的一种化学成分,是天然产物。而青蒿在我们平常的生活中很常见。“它分布很广,在南京人的房前屋后一般都有。”段教授说,青蒿的植物名叫黄花蒿,是一年生植物,颜色为深绿色。“跟艾蒿都是菊科植物。两者形状相似。艾蒿是灰绿色,而青蒿是深绿色。夏秋天开花,是那种很小的花。酉阳青蒿是中国青蒿主要种植基地。”

  青蒿素(Artemisinin),别名黄花蒿素、黄花素、黄蒿素。英文别名Arteannuin、Artemisinine、Qinghaosu.

[青蒿]

  一、青蒿素(Artemisinin)研究历史
  中国抗疟新药的研究源于1967年成立的五二三项目,其全称为中国疟疾研究协作项目,成立于1967年的5月23日,因绝密军事项目,遂设代号523。
  历经380多次鼠疟筛选,1971年10月取得中药青蒿素筛选的成功。1972年从中药青蒿中分离得到抗疟有效单体,命名为青蒿素,对鼠疟、猴疟的原虫抑制率达到100%。
  上世纪六、七十年代,在极为艰苦的科研条件下,屠呦呦团队与中国其他机构合作,经过艰苦卓绝的努力并从《肘后备急方》等中医药古典文献中获取灵感,先驱性地发现了青蒿素,开创了疟疾治疗新方法,全球数亿人因这种“中国神药”而受益。
  1973年经临床研究取得与实验室一致的结果、抗疟新药青蒿素由此诞生。
  1981年10月在北京召开的由世界卫生组织主办的“青蒿素”国际会议上,中国《青蒿素的化学研究》的发言,引起与会代表极大的兴趣,并认为“这一新的发现更重要的意义是在于将为进一步设计合成新药指出方向”。
  1986年,青蒿素获得新一类新药证书,双氢青蒿素也获一类新药证书。这些成果分别获得国家发明奖和全国十大科技成就奖。
  2011年9月,中国女药学家屠呦呦因创制新型抗疟药———青蒿素和双氢青蒿素的贡献,获得被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克奖。
  2015年10月,中国女药学家屠呦呦因创制新型抗疟药———青蒿素和双氢青蒿素的贡献,与另外两位科学家共享2015年度诺贝尔生理学或医学奖。这是中国生物医学界迄今为止获得的世界级最高级大奖。
  二、青蒿素(Artemisinin)主要来源
  青蒿素来源主要是从青蒿中直接提取得到;或提取青蒿中含量较高的青蒿酸,然后半合成得到。
  除青蒿外,尚未发现含有青蒿素的其它天然植物资源。青蒿虽然系世界广布品种,但青蒿素含量随产地不同差异极大。据迄今的研究结果,除中国重庆东部、福建、广西、海南部分地区外,世界绝大多数地区生产的青蒿中的青蒿素含量都很低,无利用价值。据国家有关部门调查,在全球范围内,只有中国重庆酉阳地区武睦山脉生长的青蒿素才具有工业提炼价值。酉阳是世界上最主要的青蒿生产基地,其青蒿生产种植技术已通过了国家GAP认证,享有“世界青蒿之乡”的美誉,全球有80%的原料青蒿产自酉阳。对这种独有的药物资源,国家有关部委从80年代开始就明文规定对青蒿素的原植物(青蒿)、种子、干鲜全草及青蒿素原料药一律禁止出口。
  三、青蒿素(Artemisinin)的新闻文献
  经过20年的辛勤研究和孤独探索,如今,丁德蓉终于欣慰地看到自己的工作给世界带来了福音。丁德蓉说:“目前人们更多地只是提取青蒿素用来治疗疟疾,其实除了青蒿素,青蒿还有99.5%的物质没有利用,其中包括青蒿酸、黄酮等,研究发现,青蒿还对乳腺癌、红斑狼疮、风湿等有疗效,因此它的利用前景非常广阔。”
  得天独厚的资源优势吸引了独具慧眼的投资者来到这个山区小县。2000年5月,华立控股集团出资427万元与酉阳自治县政府共同组建“重庆华阳自然资源开发有限公司”,旨在加强对青蒿的管理与人工种植开发。与此同时,华立集团出资3000万元与西南农业大学共同组建“重庆华立西农青蒿研究所”,专门从事青蒿资源的开发与利用,尤其是进行青蒿的人工育种与规范种植,并已通过GAP认证。2000年12月,华立集团再度出资1000万元收购重庆(酉阳)武陵山制药厂。该厂是国内提炼和生产青蒿素产品的主要厂家之一,也是第一个提炼青蒿素的厂家。2001年10月,华立又将国内另一家主要青蒿素提取厂家湖南吉首制药厂整体收购。至此,华立控股的两家制药厂所生产的青蒿素占中国青蒿素产量的80%以上。华立正在加紧对这两家制药厂进行GMP改造。2005年,来自喀麦隆、尼日利亚、肯尼亚、塞内加尔、乌干达五个非洲国家的国家电视台的总编、台长来到酉阳,对酉阳青蒿的生产进行全方位的采访。
  为了把资源优势转化为产业优势,早在2000年,酉阳就按照“公司﹢基地﹢农户”的模式,积极建设青蒿种植示范基地,有意识地把示范基地广泛分布到全县22个乡镇,以促进青蒿种植技术的推广和基地的扩大。2004年,酉阳人工种植青蒿的面积达到了1万亩,加上野生青蒿,基本满足了本年度的市场需求。如今,全县22个乡镇2万农户5万劳动力都掌握了青蒿的种植技术,全球80%的青蒿产自酉阳。2006年,酉阳全县青蒿种植面积已扩大到15万亩以上,以满足全球对于青蒿类药物的需求。
  四、青蒿素(Artemisinin)提取工艺
  从青蒿中提取青蒿素的方法是以萃取原理为基础,主要有乙醚浸提法和溶剂汽油浸提法。挥发油主要采用水蒸汽蒸馏提取,减压蒸馏分离,其工艺为:投料—加水—蒸馏—冷却—油水分离—精油;非挥发性成分主要采用有机溶剂提取,柱层析及重结晶分离,基本工艺为:干燥—破碎—浸泡、萃取(反复进行)—浓缩提取液—粗品—精制。
  1.化学合成
  半合成路线:从青蒿酸为原料出发,经过五步反应得到青蒿素,总得率约为35~50%。
  第一步:青蒿酸在重氮甲烷/碘甲烷/酸催化下与甲醇反应,再在氯化镍存在的条件下,被硼氢化钠选择性还原得到二氢青蒿酸甲酯;
  第二步:二氢青蒿酸甲酯在四氢呋喃或乙醚溶液中用氢化铝锂还原成青蒿醇;
  第三步:青蒿醇在甲醇/二氯甲烷/氯仿/四氯化碳溶液中被臭氧氧化后得到过氧化物,抽干后再在二甲苯中用对甲苯磺酸处理得到环状烯醚;
  第四步:环状烯醚溶解于溶剂中,在光敏剂玫瑰红/亚甲基蓝/竹红菌素等存在下进行光氧化合生成二氧四环中间体,再用酸处理得到脱羧青蒿素;
  第五步:脱羧青蒿素在四氧化钌氧化体系或铬酸类氧化剂的作用下氧化得到青蒿素。
  全合成路线:可由多种路线对青蒿素进行全合成。如Schmil等1983年报道了一条应用关键化合物烯醇醚在低温下的光氧化反应引进过氧基的全合成路线,反应以(-)-2-异薄荷醇为原料,保留原料中的六元环,环上三条侧链烷基化,形成中间体,最后环合成含过氧桥的倍半萜内酯。许杏祥等于1986年报道了青蒿素的化学合成途径,其合成以R-(+)-2香草醛为原料,经十四步合成青蒿素。
  2.生物合成
  青蒿素等倍半萜类的生物合成在细胞质中进行,途径属于植物类异戊二烯代谢途径,可分为三大步:由乙酸形成FPP,合成倍半萜,再内酯化形成青蒿素。:FPP→4,11-二烯倍半萜→青蒿酸→二氢青蒿酸→二氧青蒿酸过氧化物→青蒿素。在青蒿芽、青蒿毛状根和青蒿发根农杆菌等培养体系中进行的青蒿素合成技术极有可能被应用于工业生产。
  五、青蒿素药理作用
  青蒿素是从植物黄花蒿茎叶中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物。其对鼠疟原虫红内期超微结构的影响,主要是疟原虫膜系结构的改变,该药首先作用于食物泡膜、表膜、线粒体,内质网,此外对核内染色质也有一定的影响。提示青蒿素的作用方式主要是干扰表膜-线粒体的功能。可能是青蒿素作用于食物泡膜,从而阻断了营养摄取的最早阶段,使疟原虫较快出现氨基酸饥饿,迅速形成自噬泡,并不断排出虫体外,使疟原虫损失大量胞浆而死亡。体外培养的恶性疟原虫对氚标记的异亮氨酸的摄入情况也显示其起始作用方式可能是抑制原虫蛋白合成。[搜集整理 仅供参考]

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